Waarom pepermunt veiliger is dan een Chinese paracetamol

Medicijnen In China geproduceerde paracetamol kan vervuild zijn met de kankerverwekkende stof PCA, ontdekten NRC en tv-programma Zembla. ‘Er is te weinig controle en toezicht, ook vanuit Europa.’

In februari reist het Chinese staatspersbureau Xinhua naar de stad Anqiu in het oosten van China om verslag te doen van de heroïsche strijd tegen het coronavirus. "We werken in ploegendiensten terwijl de machines blijven draaien", zegt Zhou Guanjun van Anqiu Lu’an Pharmaceutical tegen Xinhua. "Zelfs in de lentevakantie hebben we doorgewerkt."

Anqiu Lu’an is de grootste producent van paracetamol-grondstof ter wereld. Sinds de virusuitbraak schreeuwt de wereld om de koortsremmer en pijnstiller. Bij Anqiu Lu’an is de vraag met meer dan dertig procent toegenomen, zegt Guanjun. Het bedrijf "beweegt hemel en aarde" om vierentwintig uur per dag paracetamol te maken. 

Volgens de website van Anqiu Lu’an gaat 80 procent van de jaarcapaciteit van 40.000 ton naar het buitenland. De "meeste multinationale farmaceutische bedrijven" worden "betrouwbaar en regelmatig door ons bediend!" De paracetamol is dan ook "van uitstekende kwaliteit" en voldoet aan de strengste eisen van westerse toezichthouders dankzij een "gevalideerd proces, een strikte kwaliteitscontrole en de beste technologie".

Kankerverwekkend
Terwijl Anqiu Lu’an de wereld aan de beste paracetamol helpt, openen medewerkers van een gecertificeerd laboratorium in Duitsland de verpakking van monsters van vier verschillende partijen (‘batches’) paracetamol-grondstof uit China. Drie monsters van Anqiu Lu’an, een vierde monster – ter controle – van een kleinere Chinese producent, Hebei Jiheng Pharmaceutical.
Een paar weken later stuurt het laboratorium de resultaten van de analyse naar de opdrachtgevers. Het monster van Hebei Jiheng vertoont geen relevante afwijkingen. De drie monsters van Anqiu Lu’an wel. Ze bevatten 4-chlooraniline, afgekort PCA. De chemische stof is kankerverwekkend en genotoxisch, waardoor directe schade aan het menselijk DNA kan ontstaan.

Anqiu Lu’an verkoopt dus paracetamol met een kankerverwekkende vervuiling. De monsters komen van drie partijen, samen zo’n 18.000 kilo. Dat zijn 36 miljoen vervuilde pillen van 500 milligram.

De opdrachtgevers van het laboratorium zijn NRC en televisieprogramma Zembla. Ze doen samen onderzoek naar de betrouwbaarheid van geneesmiddelen sinds de wereldwijde crisis rond bloeddrukverlagers vorig jaar. Toen moesten miljarden pillen, waaronder valsartan, worden teruggeroepen nadat een particulier laboratorium per toeval had ontdekt dat ze vervuild bleken met kankerverwekkende stoffen.

Die vervuiling kwam van fabrieken in China, India en Mexico. Vooral de grondstof van een Chinese producent bleek zwaar vervuild. Veel westerse farmaceuten waren er klant. De vervuiling was niet opgevallen bij de toezichthouders in Europa en de Verenigde Staten.

Het onderzoek van NRC en Zembla naar paracetamol – de meest geslikte pijnstiller ter wereld – begon vorig jaar. Een bron in China had alarm geslagen tijdens de crisis met de bloeddrukverlagers. Er waren meer problemen met vervuilde medicijnen uit China. "Goedkoop heeft zijn prijs", zei de bron. "Het toezicht is slecht, de kwaliteit te wisselend."

De bron wees naar paracetamol. Het middel wordt sinds 1893 gebruikt, maar is pas sinds de jaren zestig van de vorige eeuw populair als pijnstiller en koortsremmer. Bij de oorspronkelijke productiemethode, op basis van fenol, kon het kankerverwekkende PCA niet ontstaan. Later werd echter een goedkopere methode gebruikt, die begint met chloorbenzeen.

De Europese autoriteiten hebben de methode goedgekeurd, al blijkt er een risico aan te kleven: de vorming van PCA. De meeste producenten in China, India en Turkije volgen de goedkope methode, met Anqiu Lu’an als marktleider. Het bedrijf heeft sinds 2002 in Europa een toelating om grondstof te leveren.

Bedrijfsgeheim
In Nederland worden jaarlijks twee miljard tabletten, poeders, infuusvloeistof en drankjes paracetamol verkocht. Dat zijn er 115 voor iedere Nederlander. Zeker de helft hiervan komt van één leverancier, pillenfabrikant Apotex in Leiden, melden bronnen rond dit bedrijf.

Levert Anqiu Lu’an aan Apotex en andere firma’s in Nederland? De naam staat op geen enkele bijsluiter. Het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) laat weten dat Anqiu Lu’an inderdaad geregistreerd staat als grondstofleverancier van firma’s in Nederland. Van welke firma’s precies, dat wil de toezichthouder die de kwaliteit van de geneesmiddelen bewaakt, niet zeggen. "Dat is bedrijfsgeheim", zegt de woordvoerster door de telefoon. "Dat hebben we zo afgesproken in de Europese Unie."

Italië ligt ook in de Europese Unie, maar daar zijn de namen van de fabrikanten van de werkzame stof gewoon openbaar. Ze staan in de Gazzetta Ufficiale, het Staatsblad, bij elke afgegeven handelsvergunning voor een medicijn. Iedereen mag weten dat Anqiu Lu’an grondstof levert aan pillenfabrikanten als B. Braun Melsungen, Fresenius Kabi, Sandoz, SALF en Galenica Senese.

Deze farmaceuten verkopen hun paracetamol ook in Nederland. Maar de grootste afnemer van Anqiu Lu’an in Nederland is inderdaad Apotex. Bronnen rond het Leidse bedrijf, dat onderdeel is van het Indiase concern Aurobindo, melden dat de Chinese fabriek afgelopen jaren veruit de belangrijkste toeleverancier was. Aurobindo wil geen commentaar geven.

Apotex produceert onder meer de (huis)merken van Albert Heijn, Etos, Jumbo, Trekpleister, DA en Kruidvat. Dat de paracetamol bij de drogist of de super om de hoek vervuild is, is daarmee niet gezegd. De 36 miljoen vervuilde pillen kunnen immers overal ter wereld liggen.

Anqiu Lu’an weet waar. Maar de Chinezen zwijgen in alle talen als drie keer per e-mail om een reactie wordt gevraagd. Daarom belde NRC-correspondent Garrie van Pinxteren het bedrijf. De zegsman van Anqiu Lu’an, die zijn naam niet wilde noemen, was kort: "Je kunt ons als buitenlands medium niet zomaar ergens van beschuldigen. Wij hebben dat probleem niet." Waarna de hoorn op de haak ging.

Een andere vraag is of er nog meer vervuilde paracetamol in omloop is. Niemand die het weet. Autoriteiten controleren niet structureel op PCA. Europese richtlijnen verplichten grondstoffabrikanten wel om PCA uit hun productieproces te "elimineren" of "op passende wijze te controleren".

Levertumoren bij proefdieren
Hoe risicovol is de vervuiling? In Europa hebben twee gezaghebbende toezichthouders hier een mening over: het Europees Geneesmiddelenbureau EMA en de Europese voedselveiligheidsautoriteit EFSA. Beide kwalificeren PCA als genotoxisch carcinogeen. Het is een stof die onder meer levertumoren bij proefdieren kan veroorzaken door aantasting van het genetisch materiaal. Het RIVM concludeerde twintig jaar geleden al dat directe DNA-schade door PCA "niet kan worden uitgesloten".

Het laboratorium analyseerde voor NRC en Zembla monsters van grondstoffen (de werkzame stof) en niet de pillen die in de winkel liggen. Hiervoor werd gekozen om een vervuiling aan één producent te kunnen koppelen.

De analyse laat zien dat twee onderzochte monsters van Anqiu Lu’an een concentratie PCA bevatten van 6 milligram per kilo, het derde monster 5 milligram per kilo. De toezichthouders blijken de risico’s hiervan verschillend in te schatten. Als je de gevonden concentraties afzet tegen de richtlijn die EMA (ICH Guideline M7) hanteert, blijkt iemand die dagelijks niet meer dan zes vervuilde tabletten slikt, binnen de „toelaatbare dagelijkse inname” van PCA te blijven.

Omdat het DNA aangetast kan worden, hanteert EFSA echter een meer beschermende "blootstellingsmarge". De ontdekte concentraties liggen een factor achttien boven het niveau dat EFSA veilig acht. Kort gezegd: terwijl EMA zes vervuilde pillen per dag acceptabel vindt, is volgens EFSA bij meer dan één vervuilde pil per dag al een onacceptabel risico op kanker.

"Ik sluit mij aan bij EFSA", zegt emeritus hoogleraar toxicologie Martin van den Berg (Universiteit Utrecht) na bestudering van de analyseresultaten. Hij adviseert organisaties als de International Agency for Cancer Research (IARC). "EFSA hanteert naar mijn idee terecht het voorzorgprincipe. Uitgangspunt is dat er voor genotoxische stoffen geen veilige grens is vanwege de mogelijke DNA-schade."

Extra voorzichtigheid is volgens Van den Berg geboden omdat héél veel mensen paracetamol gebruiken en omdat paracetamol vrij verkrijgbaar is. "Gebruikers slikken soms meer dan de aanbevolen maximale dosis per dag. Dan is het ook volgens de EMA-richtlijn mis. En dan gaat het hier om drie gemeten monsters, de besmetting kan in andere partijen hoger of lager zijn."

Niet verbaasd
In zijn laboratorium op de negende verdieping van een gebouw van de Katholieke Universiteit Leuven kijkt professor Jan Tytgat zijn bezoek bezorgd aan. Op tafel liggen de analyseresultaten. Ook hij hanteert de veiligheidsmarge van EFSA. "Boven deze marge is er een bewezen risico dat PCA kankerverwekkend is. PCA hoort helemaal niet thuis in een pijnstiller die zoveel mensen slikken."

Tytgat is een autoriteit. Hij leidt de afdeling toxicologie en farmacologie van zijn universiteit en is hoofd van het laboratorium voor forensische toxicologie van het Belgische ministerie van Justitie. Tytgat was jarenlang voorzitter van de Europese afdeling van de International Society on Toxicology.
Hij zegt niet verbaasd te zijn over de uitkomst van de analyse. "Er is te weinig controle en toezicht, ook vanuit Europa."

De hoogleraren wijzen er nog op dat de blootstelling aan genotoxische carcinogenen zo laag zou moeten zijn als redelijkerwijs haalbaar is. In Europa mogen stoffen die zowel genotoxisch als carcinogeen zijn niet aan levensmiddelen worden toegevoegd. Ze mogen ook niet bij de productie gebruikt worden als ze in levensmiddelen achterblijven.

Dat paracetamol vervuild is met PCA kan dan ook niet, vindt hoogleraar Tytgat. Hij roept de toezichthoudende instanties op om de vervuilde partijen te traceren en uit de markt te nemen. Ook zou paracetamol van fabrieken die dezelfde productiemethode gebruiken als Anqiu Lu’an getest moeten worden op PCA.

Veilige paracetamol
Soms is een lichte vervuiling van een medicijn acceptabel, bijvoorbeeld omdat er geen veilig alternatief is. Dat blijkt bij paracetamol niet het geval. Er is immers een alternatief: paracetamol zónder kankerverwekkend PCA.

Opnieuw juicht een website over "hoogwaardige paracetamol" die "ongeëvenaard is in de branche". Dit keer is het de website van Mallinckrodt Pharmaceuticals in de Verenigde Staten. De Amerikanen maken hun paracetamol niet via de risicovollere chloorroute van Anqiu Lu’an, maar via de oorspronkelijke fenolroute.

Op de website beschrijft Mallinckrodt het "unieke" productieproces dat ervoor zorgt dat de paracetamol geen "gechloreerde onzuiverheden" bevat. Mallinckrodt maakt "de veiligst mogelijke" paracetamol, zonder PCA. Het bedrijf zegt te leveren aan meer dan honderd landen.

Wie in Nederland wil weten welk paracetamolmerk gemaakt is van PCA-vrije grondstof, heeft pech. Zoals gezegd: de namen van grondstofleveranciers en hun productieproces zijn geheim. Op zijn website prijst Mallinckrodt wel het merk Tylenol aan. Groothandels in Nederland zeggen dat niet op voorraad te hebben. Er is geen vraag naar. Tegen goedkope fabrieken als Anqiu Lu’an is het moeilijk concurreren.

Hoogleraar Martin van den Berg: "Ik denk dat we maar eens een kwartje extra moeten gaan betalen voor een doosje paracetamol bij de drogist om de hoek."

‘Ruim’ onder de limiet
NRC en Zembla informeerden de Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd (IGJ) en het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) over de aangetroffen vervuiling. Samen waken ze in Nederland over de veiligheid van geneesmiddelen. Beide toezichthouders kregen de analyseresultaten en een uitnodiging voor een gesprek om meer informatie te delen.

De inspectie – verantwoordelijk voor het terugroepen van medicijnen met een ‘kwaliteitsdefect’ – liet in een e-mail weten "geen rol" voor zichzelf te zien. Behoefte aan een gesprek was er ook niet. Daarvoor zou het "te vroeg" zijn. De inspectie: "Het CBG is als geneesmiddelenautoriteit de eerst aangewezen partij om mee in gesprek te gaan."

Het CBG liet zich wel bijpraten, maar ziet geen reden om de vervuilde partijen op te sporen of om breder onderzoek te doen. De geraadpleegde hoogleraren zien het helemaal fout, kan opgemaakt worden uit een schriftelijke verklaring van het CBG. De onderzochte batches vallen volgens het CBG "ruim" onder de limiet die geneesmiddelenbureau EMA hanteert. "Deze limiet is gebaseerd op een verwaarloosbaar risico." Over de genotoxiciteit van PCA spreekt het CBG niet, de stof zou enkel "mogelijk kankerverwekkend" zijn.

Het CBG volgt voedselautoriteit EFSA niet: geneesmiddelen zijn geen voedingsmiddelen, ook al krijgen mensen dezelfde kankerverwekkende concentraties binnen.

Hoogleraar Van den Berg: "Was paracetamol een pepermuntje, dan waren de normen wél overschreden en de schappen nu leeg."

Door Joep Dohmen, Jos van Dongen en Annette Schätzle 

Bijbehorende documenten en wederhoor:
Reactie CBG:

Reactie IGJ:

Reactie Aurobindo:

Verschillende posities EMA en EFSA 2015: